南明永历六年(年，清顺治九年)，清军南下，清廷命定南王孔有德由桂林出河池，进攻贵州，命吴三桂由嘉定（四川乐山）出叙州（四川宜昌）进攻川南。清廷的目的是要用两路夹击之策，实现对南明势力的包围。面对紧迫局势，李定国给孙可望写信，要求出兵湖广，粉碎清兵围剿。五月，明秦王孙可望派李定国带兵八万，从贵阳出发，进军湖南、广西，制定了约束部下的兵行五要：不杀人、不放火、不奸淫、不宰耕牛、不抢财货。李定国，早年追随张献忠参加明末农民起义，十七岁时已经成为张献忠手下第二号大将，军中称为“万人敌”、“小尉迟”。李定国部队构成很特殊，有很多少数民族战士，还有象兵，这些兵士非常勇猛精悍，并且训练有素，很有战斗力，常以一当百。
李定国挥军入湘，收复大批州县，清军负责统领湖南的续顺公沈永忠抵挡不住，紧急向在广西的清平南大将军孔友德求救。孔友德如果发兵，可以对大西军形成南北夹击之势。但他对大西军的战斗力不以为然，以为跟其他南明军队一个层次的，再加上以前跟沈永忠有矛盾，于是拒绝发兵救援。沈永忠逃往岳州，包括长沙在内的湖南大部分地区被明军收复。
收复长沙后，李定国迅速掉头南下攻击广西。清定南王孔有德部与湖广清军相距甚远，后方已形成严重的威胁。然而，孔有德自视甚高，除了在五月二十七日派部将孙龙、李养性防守全州以外，并没有把分镇南宁、柳州、梧州等地的驻军抽回，还一心做他的广西王。当时奉使广西的著名文人施闰章描写他在桂林拜谒定南王的情况：孔有德“具言其生平及粤西用兵曲折”，“王顾盼叱咤自豪，言出皆诺”，骄横之状，跃然纸上。明末汉奸首推孔有德最受人唾弃，被称之为汉奸首恶。孔有德很早就归顺满清，从山海关一路杀到广西，其间多次大败明军，南明著名督师何腾蛟即死于他手。孔有德恬不知耻的在给皇太极的降书上说：“况本帅现有甲兵数万，轻舟百余，大炮火器俱全。有此武备，更与明汗同心协力，水陆并进，势如破竹，天下又谁敢与汗为敌?”这既是表忠心，也是在邀功。《皇明四朝成仁录·卷四·西宁死事传》记载：崇祯间有三叛臣，其首恶为孔有德(连吴三桂都得往后退退)，以先降得为稗王，国变后道经曲阜，欲入谒先圣庙林，孔氏宗人阖门弗纳，且叱其冒称圣裔。与其他汉奸相比孔有德心肠最狠毒，手段最残忍，尽管他是汉人，却常以满人的狗奴才自诩，所以在屠杀同胞时最为积极，在战争中经常不分青红皂白动辄屠城。(孔有德参加了江阴屠城，被屠杀者多达十七万人，仅有五十三人生还，这还只是孔有德所犯下滔天血案中的一件)
六月十五日，李定国下令西胜营总兵张胜与铁骑右营总兵郭有名率精兵通过西延大埠直达严关，以卡住桂林的咽喉。李定国还特别下达密令，让他们先不要打，敌人来了就传烽火，等大军到了，再展开决战。严关位于桂林府兴安县西南十七里处，是广西与湖南的要冲、桂林的咽喉，战略地位极为重要。该地地势险要，两边为高山峻岭，中间留有一通道，严关就建在其中。只要清军防守严密，明军就会遇到不小的麻烦，因此，李定国不得不慎重行事。李定国派冯双礼从宝庆向全州迫近，在路上遇到万名清军，经过激战，于六月二十八日在驿湖大破清军，并将骁将李四斩杀，清军剩下的部队都跑了。冯双礼又追到全州，在双桥击毙清将李养性，接着又在全州大破清军，阵斩孙龙。从奉天出发的李定国也亲自率领六万大军跟进。
孔有德闻报大惊，第二天亲自带领桂林留守军队前往兴安县严关，企图扼险拒守。
在尘沙蔽目的战斗中，明军的战象群发出了巨大的吼声，让清军的战马受到了不小的惊吓，“兵未交而象阵前列，劲卒山拥，尘沙蔽日，马闻象鸣皆颠厥，有德众遂奔，掩杀大败”，清军大乱，四处奔跑，“浮尸蔽江下”。孔有德当日傍晚狼狈奔回桂林，下令紧闭城门。
六月三十日午后，明军进抵桂林城郊，很快完成了对广西省会桂林的包围，数十里的城市，硬是被围了几圈。将士的胄甲在阳光的照耀之下很是耀眼，野外也布满了军队的旗帜，军鼓之声震天动地，军容的整齐程度非常罕见。孔有德见李定国军威甚壮，知道仅凭身边有限兵力难以守住桂林，于七月初二日飞檄镇守南宁的提督线国安、镇守梧州一带的左翼总兵马雄、镇守柳州一带的右翼总兵全节放弃地方，领兵回援省会。
明朝降将王允成当时正在孔有德藩下，他过去同马进忠关系良好，人称“王、马”。马进忠随李定国参加桂林战役，在城下喊话要王允成反正。王允成不敢答应，报告了孔有德。孔有德自知城中兵力单薄，必破无疑，考虑再三，对王允成说：“汝姑出应之，观彼何所云以报我。”王允成即登上城头，同马进忠接洽归顺事宜。据王允成后来说，孔有德实际上有投降的企图，因受部将挟制错过了时机。
七月二日晚，李定国下令攻城。李定国说：“清兵在两广地区可是进行了两次大屠杀，现在我们终于可以报仇了，凡是清兵，杀无赦！”在内线的指引下，李定国下令不断攻城，斩杀了八旗的参领芮城功、骁骑校周志元，并一度打溃防守墙垛的士兵，迫使孔有德亲自上阵督阵。孔有德亲自督阵，让守军士气大振，使李定国连续打了两天都没能打下桂林。
攻城的明军发现：在桂林城北有个水洞可以直接通到桂林城内的山上。于是，李定国派出五十人编制的特别行动支队，趁着夜色出发，在深夜十二点左右到达山顶，竖上了明军的红旗。
七月四日黎明时刻，郭有名下令组建百人敢死队，拼死肉搏登梯，进入城北山上的小分队也摇旗呐喊，为明军助攻。在城门督战的孔有德被射中前额，又听说城北的山岭已经被明军占领，就彻底放弃了抵抗的决心，匆忙回到官邸料理后事。看到这个情况，王允成决定打开城门。中午，马进忠率先攻入武胜门，明军一拥而进，清军抵敌不住，孔有德怅然失色，悲叹道：“已矣！”在王府（即明靖江王府）内自杀，死前命随从将其所居后殿以及掠得的珍宝付之一炬。其妻白氏自缢前把儿子孔庭训托付给侍卫白云龙，嘱咐道：“苟得免，度为沙弥。勿效乃父作贼一生，下场有今日耳。”孔庭训被明军查获，几年后由李定国下令处斩；他的妹妹孔四贞乘乱逃出。桂林城里的明朝降臣原庆国公陈邦傅、其子文水伯陈曾禹、清广西巡按王荃可、署布政使张星光都被活捉。
为了早点让朝廷得到这个好消息，发送捷报的人日夜兼程，途中不停换马，待到了贵阳，兴奋兼劳累的使者下马后就倒在地上无法起来，贵阳的官员给使者灌了汤药后人才醒来。接着，使者激动地从怀中拿出了捷报。孙可望等人看到捷报后非常高兴，大宴三日以庆祝这场胜利，康国公李定国被封为西宁王兼行军都招讨，冯双礼被封为兴安侯。
由于此战中李定国的部队见到清兵就杀，桂林尸积如山，给了清兵很大震动。这导致清军出现了心理障碍，他们视来自云贵的部队为野蛮人，见到李定国部队的旗帜就赶紧逃走。李定国部队中的很多人也得意地以“蛮兵”自居。
李定国进入桂林城后，下令安抚群众，严禁骚扰百姓，并在该地设立了明朝的管理机构。同时乘胜追击，明军南下平乐，杀清府江道周令绪，擒平乐知府尹明廷等；收复柳州，俘清右江道金汉蕙。在一段时间里，李定国亲自坐镇桂林，派出军队收复广西各府县，他委任总兵徐天佑为广西巡抚，并且设置了布、按、有司各官。这是晚明以来明朝军队对清军作战中取得的最大一次战果，也可以说是清朝自建国以来最大的一次挫败。
桂林之战后，逃往深山的卫国公胡一青、开国公赵印选、安定侯马宝、义宁伯龙韬等原南明的将领也纷纷从永福、阳朔等山区出来与明军相会。广西其他山区的明军也趁势出山，让抗清部队的声势更加壮大。
李定国在桂林七星岩摆下酒宴，庆祝胜利。他对明兵部尚书刘远生说：“文、张诸公（指文天祥、张世杰）其精忠浩气，固足以光昭青史，为天地生色，然吾侪之对于国家，窃不愿有此结果也。”表达了他决心收复被清军占领的土地，光复大好河山的豪情壮志。
八月初二日，李定国派人把伪庆国公陈邦傅父子二人和清广西巡按王荃可、署布政使张星光解赴贵阳。九月初二日，秦王孙可望下令把陈邦傅父子押赴市曹剥皮，王荃可、张星光处斩。然后将剥皮揎草的陈邦傅尸体送往安龙等地示众，“大书于牌曰：逆犯陈邦傅先经肆劫皇杠，摽掠宫人，罪已漏网。不思建功赎罪，辄行背主反叛。今已拿获，解赴军前，立将邦傅父子剥皮，传示滇、黔，云云”。
李定国占领桂林以后，清定南王藩下提督线国安、总兵马雄、全节带领府、州、县官先后窜往同广东接境的梧州。其中以右翼总兵全节最为狼狈，他本人于七月十六日逃到梧州，“其兵马尽行哗散”，左营副将何九成在途中受伤而毙；右营副将郑元勋和中军游击蔡斌带领兵马往桂林投诚；后营副将沈邦清被击毙。八月，李定国乘胜挥军进攻梧州，线国安、马雄、全节不敢迎战，逃入广东乞怜于平南王尚可喜。这月十五日，明军收复梧州，广西全省均告平定。
清朝镇守广东的平南、靖南二藩得到孔有德城陷自尽的消息，极为恐慌，急忙命令同广西接境的“州县文武官员如贼果薄城，即便相机护印入肇（庆），以固根本”。广东德庆州属开建县（在今封开县东北）协守副将谢继元当即率领部下弃城逃到肇庆。这说明广东清朝当局已成惊弓之鸟，有意放弃肇庆以西的州县。由于李定国很快率领主力北上湖南，不仅未能乘胜进军广东，连广西的局势也远没有稳固。
李定国收复广西全省，功绩非常巨大，在南明史上堪称空前。它同年江西、广东反正来归大不一样，是力歼强敌大获全胜的辉煌战果。以前广西虽曾处于永历朝廷管辖之下，瞿式耜、陈邦傅以及忠贞营等却各自为政，不可能把广西经营成坚固的抗清基地。李定国军以雷霆万钧之势，一举攻克桂林，使广西、广东清军闻风丧胆，本来可以先行稳定广西，相机收取广东部分地方，扩大南明控制区。可是，孙可望得知清敬谨亲王尼堪军即将进入湖南，竟下令调李定国部由桂入湘迎战。这一决策固然成就了李定国衡阳大捷，但从战略上看，孙可望本应留下一部分军队牵制敌军，自己同白文选、冯双礼等大将率领主力入湘迎战尼堪。即使需要李定国出兵会战，梧州重镇也应留下足够的兵力防守。联系清廷戒谕尚可喜、耿继茂等切勿轻易出兵广西，可以看出孙可望在军事部署上的失算。
桂林大捷之后，李定国派兵收复平乐、梧州、柳州、南宁。八月，明军入楚，收复永州、衡州。十月，马进忠攻陷岳州，所至披靡。李定国又遣军进攻永新、安福，下之，遂围吉安。“凡七月，复郡十六、州二，辟地将三千里，军声大振。”
